3454-2

В статье представлен обзор литературы о первично-множественных злокачественных опухолях в целом, и в частности головы и шеи. Подробно описаны факторы риска возникновения, критерии, современный взгляд на проблему, особенности лечебных подходов.

G.O.Agabekyan, M.A.Kropotov, O.A.Saprina, D.K.Stelmakh, M.B.Park Summary The article presents a review of the literature about primary cancers in general and, in particular, cancers of the head and neck. The risk factors, criteria, modern opinion about the problem, especially therapeutic approaches are described in detail. Key words: second primary tumors, head and neck cancer, squamous cell carcinoma.

Сведения об авторах Агабекян Гоар Олмеровна – аспир. ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН. E-mail: koar-a@mail.ru Кропотов Михаил Алексеевич – д-р мед.наук, зав. отд-нием опухолей черепно-челюстно-лицевой области ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Саприна Оксана Александровна – канд. мед. наук, врач-онколог отд-ния опухолей черепно-челюстно-лицевой области ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН Стельмах Дмитрий Константинович – науч. сотр. отд-ния опухолей черепно-челюстно-лицевой области ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Пак Максим Бокманович – аспир. каф.онкологии лечебного фак. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Первично-множественные злокачественные опухо- ли – одна из наиболее сложных, интересных и наименее изученных тем в онкологии, заболевае- мость в мире ежегодно растет. Первично-множественные злокачественные опухоли (полинеоплазии) представляют разнообразную группу опухолей различного генеза, локализующихся в одном или нескольких органах, не зависимых друг от друга и развивающихся в разные временные промежутки у одно- го индивида. История Первое упоминание о первично-множественных злока- чественных опухолях (ПМЗО) было в 1793 г., когда J.Pearson описал случай возникновения у пациентки метахрон- ного рака обеих молочных желез и матки. Основополож- ником учения о первичной множественности опухолей считают Т.Бильрота, он располагал 30 наблюдениями и в 1889 г. впервые дал определение первичной множествен- ности опухолей, опубликовал критерии. В отечественной литературе похожее описание появилось в 1899 г. благо- даря Ф.Н.Чарушину, который описал случай первично- множественного рака пищевода и желудка. В 1947 г. в пер- вое советское руководство по клинической онкологии Н.Н.Петров включил описание критериев первичной множественности. Распространение Возникновение вторых опухолей не является редким, их частота, по данным зарубежных авторов, составляет 0,73–11,7% в зависимости от прижизненной и посмерт- ной постановки диагноза и увеличивается с каждым годом. По данным зарубежных авторов [9], пациенты с раком головы и шеи имеют высокую (2–3% в год) заболе- ваемость вторыми первичными опухолями. По данным отечественных исследователей, частота составляет от 0,3 до 2,2% [6]. Последнее исследование в Челябинской обла- сти свидетельствует о том, что данные по частоте ПМЗО могут быть подразделены на 2 группы: 1-я – получена на основании патологоанатомического материала, 2-я – на основании клинического опыта. В 1-й группе частота варьирует от 0,3 до 5,4%. Что касается 2-й группы, то ав- торы отмечают, что в последние 15–20 лет количество клинических наблюдений первично-множественных опухолей возрастает и они стали преобладать над пато- логоанатомическими. Разброс данных составляет от 0,3 до 12,0% [2], по данным за 2010 г. – 11,2 на 100 тыс. насе- ления [1]. Показатель заболеваемости ПМЗО в России в 2004 г. со- ставлял 8,3 на 100 тыс. населения, а доля синхронно раз- вившихся новообразований от общего числа первично- множественных опухолей достигает в среднем 33% [6]. В среднем 0,1% среди общего числа онкологических больных имеют как минимум три злокачественных ново- образования [10]. Критерии первичной множественности опухолей: 1. Каждая из опухолей должна иметь гистологически подтвержденную клинику злокачественности. 2. Опухоли должны располагаться отдельно: между ни- ми должно быть как минимум 2 см нормальной сли- зистой, за исключением тех же мест, но разделенных временным промежутком 5 лет и более. 3. Должна быть исключена возможность того, что одна из опухолей является метастазом другой [21].

Дискутабельны причины возникновения ПМЗО. Теория опухолевого поля R.Willis (1967 г.) объясняет возмож- ность развития множественных мультицентрических опухолей одного органа из многочисленных точек роста в пределах единого опухолевого поля. Исходя из нее, но- вообpазования возникают из большего или меньшего по- ля подготовленных тканей, т.е. канцерогенные агенты, воздействуя на множество клеток, одновременно могут получить ответную реакцию в виде малигнизации в от- дельных клетках или небольших обособленных группах клеток. Альтернативная теория основана на том, что пре- образования являются редкими, по крайней мере у части пациентов с раком головы и шеи множественные первич- ные опухоли возникают из одного клона [9]. Факторы риска Фактоpами, влияющими на pост заболеваемости ПМЗО, являются: увеличение сpедней пpодолжительности жизни как в целом, так и после успешного лечения онкологиче- ских заболеваний; возpастание интенсивности канцеpо- генных воздействий, уpбанизация, накопление наслед- ственной отягощенности, улучшение диагностики онко- логических заболеваний. Не существует единого мнения о конкретных причинах развития первично-множествен- ных опухолей (исключением не являются и единичные опухоли). Все больше пациентов выживают после лечения пер- вичного заболевания, продолжительность жизни населе- ния увеличивается, оказание медицинской помощи ста- новится более доступным, разработаны сложные диагно- стические технологии – все это приводит к повышению частоты выявления вторых и последующих опухолей. Риск развития вторых и последующих опухолей повы- шен у пациентов, которые уже получили лечение по поводу злокачественного новообразования, по сравнению с по- пуляцией здоровых. Это можно объяснить снижением им- мунитета после специфического противоопухолевого лечения и канцерогенным воздействием противоопухоле- вого, химио- и лучевого лечения. Одну из ведущих ролей в развитии ПМЗО играет снижение иммунного статуса. В ор- ганизме больных возникает сложная иммунологическая перестройка: с одной стороны, имеет место иммунодепрес- сия, обусловленная имеющимся образованием, с другой – повышение иммунологической реактивности. Изучение иммунитета у больных ПМЗО показывает определенное значение иммунологического статуса при развитии ПМЗО, и в частности для прогноза вероятности возникновения и особенностей течения второй и последующих опухолей [2]. Одним из ведущих методов лечения в онкологии яв- ляется лучевая терапия как в самостоятельном варианте, так и в составе комплексного и/или комбинированного лечения. Все виды ионизирующего излучения имеют выражен- ную бластомогенную эффективность, оказывают и мест- ное, и общее действие. Излучение, не вызывающее в ран- ние сроки видимых функциональных и морфологиче- ских изменений, в отдаленные сроки может привести к развитию злокачественных образований. Лучевой бласто- могенез основывается на сложном комплексе общих и местных нарушений, развивающихся при взаимодей- ствии тканей организма с излучением. Ионизирующее из- лучение обладает мощным беспороговым канцероген- ным действием и может способствовать развитию постлу- чевых злокачественных опухолей. Латентный период, ве- личина которого обратно пропорциональна дозе облуче- ния, при лучевой терапии составляет 5–50 лет. Иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных ПМЗО [2]. Генетические факторы играют немаловажную роль в развитии множественных опухолей. У большого числа пациентов со злокачественными образованиями опреде- ляется мутация гена р53. При превышении физиологиче- ски допустимого уровня повреждений задачей р53 стано- вится избавление от генетически опасных дефектных клеток, что достигается либо путем активации апоптоза, либо за счет терминального выхода клеток из процесса деления, что является формой генетической смерти [7]. Согласно данным литературы, отмечается четкая кор- реляция между индивидуальной восприимчивостью к ра- ку, выражающаяся мутагениндуцированной хрупкостью хромосом, и повышенным риском развития второй пер- вичной опухоли; тот же самый риск может быть значи- тельно выше среди родственников больных [11]. Веро- ятность возникновения генетических мутаций увеличи- вается в сочетании с усиленным воздействием канцеро- генных факторов [6, 15, 20] (см. рисунок). Считается, что с увеличением возраста пациентов сни- жается риск развития вторых опухолей: стандартизиро- ванный показатель заболеваемости у пациентов старше 75 лет практически вдвое меньше, чем у лиц младшей воз- растной группы. Является ли это проявлением более вы- сокого фона заболеваемости раком с увеличением воз- раста в общей численности населения или действия дру- гих неизвестных факторов (табак, алкоголь, генетика), остается неясным [24]. Существуют и противоречивые данные: например, J.Albright и соавт. (2001 г.) [8] провели исследование, в которое были включены 2 группы паци- ентов с инвазивным раком гортани: 1-я – до 40 лет, 2-я – 40 лет и старше. В результате были получены данные о риске возникновения вторых опухолей в 5-,10-,15-летний период наблюдения: 3,0, 6,8, 10,7% и 14,2, 28,1, 39,4% соот- ветственно. Таким образом, по полученным данным, боль- ные с плоскоклеточным раком гортани в возрасте до 40 лет значительно менее склонны к развитию второй злокачественной опухоли, чем лица старшей возрастной группы. По данным A.Jones и соавт. (1995 г.), 43% пациен- тов с первично-множественным раком органов головы и шеи на момент установки диагноза были моложе 60 лет. Табак и алкоголь являются основными факторами рис- ка для ПРГШ и способствуют развитию большинства опу- холей головы и шеи по всему миру. Курильщики, лица, злоупотребляющие алкоголем, жевательными смесями, имеют высокий риск развития злокачественных образо- ваний, как первичных, так и повторных. Особенно на- глядно эта тенденция прослеживается в странах Юго- Восточной Азии, где 85% населения имеют указанные привычки. Отмечается 11-кратное увеличение риска вто- рого рака. Примечательно, что повышенный риск был бо- лее заметным для пациентов с последующим интервалом 1 и менее года и при диагностировании первичного рака в возрасте до 40 лет [13, 26]. Риск развития злокачественных образований полости рта у курящих повышен в 6–11 раз. Величина относитель- ного риска зависит от интенсивности, длительности ку- рения и количества выкуриваемых за день сигарет. Такое же канцерогенное влияние оказывает алкоголь, относи- тельный риск растет в зависимости от потребляемого ко- личества [4]. Чрезмерное употребление табака приводит к статисти- чески значимому превышению риска вторых опухолей, который особенно высок среди молодых курильщи- КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ Причины возникновения ПМЗО: [6]. Наследственная предрасположенность Зародышевая «опухолевая» мутация Увеличение частоты мутаций Нарушение элиминации опухо- левых клеток Канцерогенные воздействия Экзогенные факторы 84 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 ков [12]. Таким образом, привычные курильщики, потре- бители алкоголя и жевательного табака имеют более вы- сокий риск заболеваемости раком полости рта и должны получать скрининг регулярно, что может привести к по- вышению выживаемости больных оральным раком [19]. В дополнение к этим традиционным факторам риска большая роль уделяется вирусам папилломы человека (ВПЧ), и в частности ВПЧ-16; вирусу Эпштейна–Барр (бо- лее всего связаны с новообразованиями рото-, носоглот- ки) [17, 22]. За последние два десятилетия этиология рака ротоглотки сместилась с табак-, и алкогольсвязанной на преимущественно ВПЧ (онкогенные)-связанную. По ре- зультатам ретроспективного исследования [16] 2011 г., те- перь, когда подавляющее большинство раков ротоглот- ки – вирусной этиологии, риск вторых опухолей у этих пациентов снизился до низкого уровня (приводятся по- следние данные из Мичиганского университета: 82% опу- холей ротоглотки в период между 2002 и 2007 г. были ВПЧ-позитивными). Многие исследования [23] показывают худшую выжи- ваемость при первично-множественных процессах по сравнению с одной первичной опухолью. Описывается взаимосвязь между стадией первой опухоли и веро- ятностью возникновения второй, а именно: чем меньше стадия на момент постановки первичного диагноза, тем выше риск развития второго заболевания [18, 19]. При ретроспективном исследовании 207 875 пациентов вы- яснилось, что вторая первичная опухоль чаще развивает- ся у пациентов, у которых первая опухоль была I или II стадии или чьи гистологии имели умеренную или высо- кую дифференцировку [19]. A.Jones и соавт. в 1995 г. провели сравнительный анализ 2 групп больных: в 1-ю включены пациенты (274 челове- ка) с новообразованиями органов головы и шеи, у кото- рых развились вторые опухоли; во 2-й группе этого не на- блюдалось (3436 человек). Наблюдавшиеся в 1-й группе имели более низкую стадию опухоли (TI и Т2), чем паци- енты 2-й группы (стадии T3 или T4), 3% vs 56%. Кроме то- го, у 77% пациентов 1-й группы не было метастазов в лим- фоузлы шеи, тогда как во 2-й группе этот показатель со- ставил 64%. При злокачественных новообразованиях области головы и шеи вторая первичная опухоль более вероятна, если первая опухоль локализовалась в нижней части полости рта: например, дно полости рта уступает слизистой оболочке твердого неба и ретромолярной области. Мужчины подвержены данной патологии чаще, чем женщины. В 1977 г. W.Cahan доказал, что у 5–10% па- циентов, излеченных после первой опухоли и оставших- ся в живых, в последующем вновь возникает злокаче- ственный процесс. Существует и противоречивое мнение: одна опухоль снижает риск возникновения другой [16], а также утверждение об отсутствии закономерностей раз- вития между двумя процессами [9].

Классификация В зависимости от сроков реализации они разделяются на: • синхронные; • метахронные; • комбинированные – при тройном и/или большем со- четании опухолей (возникают синхронно-метахрон- но, метахронно-синхронно либо синхронно-мета- хронно-синхронно). Синхронными принято считать возникновение двух и более опухолей в течение 6 мес, после этого срока опухо- ли метахронны. Чаще встречаются метахронные [12]. По локализации: • Первично-множественные опухоли мультицентриче- ского происхождения: а) опухоли одной ткани или органа; б) опухоли тканей общих для разных органов; в) опухоли двусторонних органов. • ПМЗО различных тканей и органов. • Первично-множественные злокачественные опухоли мультицентрического происхождения плюс пораже- ние различных тканей и органов.

По гистологической структуре: • опухоли различной гистологической структуры; • опухоли одинаковой гистологической структуры (в том числе с разной степенью дифференцировки). ПМЗО головы и шеи По данным A.Jones, P.Morar и соавт. (1995 г.), смертность в течение 15 лет у пациентов, у которых развилась вторая первичная опухоль, составила 20% по сравнению с 44% для пациентов, которые имели только одну первичную опухоль. Пятилетняя выживаемость у пациентов со вто- рой опухолью в области головы и шеи составила 31%, а для пациентов с локализацией вне органов головы и шеи – только 8%. Пятилетняя выживаемость для пациен- тов с одной только опухолью области головы и шеи со- ставила 48%. Однако те, кто пережил первое заболевание и впоследствии имели вторую первичную опухоль, выжи- вали лишь в 31% случаев. Имеются также данные, что сред- няя продолжительность жизни после постановки диагно- за второй опухоли составляла 2,3 года [19]. ПМЗО снижают выживаемость больных. Если вторая опухоль локализована в области головы и шеи, прогноз является достаточно хорошим в отличие от отдаленных локализаций [18]. Не является исключением первично- множественный плоскоклеточный рак области головы и шеи, частота возникновения вторых опухолей составляет 2–3% в год (K.Kumar и соавт., 2012), что приводит к уве- личению смертности на 5%. Пациенты с раком органов головы и шеи имеют высо- кий уровень (2–3% в год) поражения вторыми опухолями. Наиболее частые их локализации: • голова и шея, преимущественно полость рта, гортань, ротоглотка (50–72,9%); • легкое (14,6–34%); • пищевод (8,3%). Вторые первичные опухоли в области головы и шеи не являются редкостью. Первично-множественные опухоли головы и шеи по локализации можно подразделить на: 1) первично-множественный рак одного органа (на- пример, гортани); 2) первично-множественный рак разных органов голо- вы и шеи (например, гортани и слизистой оболочки полости рта и т.п.); 3) первично-множественный рак одной системы орга- низма (например, гортани и другого органа дыха- тельной системы – полость носа, носоглотки); 4) первично-множественный рак органов головы и шеи и первичные опухоли органов других систем. У пациентов со злокачественными образованиями голо- вы и шеи наиболее высока вероятность развития второй опухоли при раке гортани, слизистых оболочек органов по- лости рта, нижней губы и намного реже носоглотки, верх- нечелюстных пазух, слизистой оболочки полости носа [6]. Клиническая картина Клиническая картина первично-множественного рака не специфична и зависит от локализации опухолей, характера роста, наличия регионарных и отдаленных метастазов). При синхронных опухолях может наблюдаться клини- ческая картина каждой опухоли в отдельности, превали- рование одной над другой либо сочетание. При мета- хронном течении процесса чаще всего характерны про- явления, соответствующие солитарным новообразова- ниям. В случаях развития новоообразования на тканях, ранее подвергшихся лучевой терапии, возможно нехарак- терное течение опухолевого процесса.

Диагностика Диагностика первично-множественных опухолей в целом не отличается от рутинной диагностики единичных солитарных новообразований и включает в себя жалобы, сбор анамнеза, объективные данные, ультразвуковое ис- следование, компьютерную томографию, магнитно-резо- нансную томографию, морфологическую верификацию.

Лечение Развитие вторых злокачественных опухолей у пациен- тов, у которых была успешно излечена первая опухоль, представляет собой серьезное ограничение текущих те- рапевтических стратегий для рака головы и шеи. Лечение должно быть направлено на каждую из опухолей в отдель- ности, может быть одномоментным или многоэтапным в зависимости от стадии, распространенности процесса, соматического состояния пациента, проводимого ранее лечения: если по поводу первой опухоли выполнялось комбинированное или комплексное лечение, то необхо- димо выработать строго индивидуальный подход в алго- ритме лечения. Если методы лечения различаются, то не- обходимо начать с опухоли, которая представляет наи- большую опасность. По данным В.И.Чиссова Отправными точками при выборе лечебной тактики служат: 1) синхронное или метахронное выявление опухоли; 2) локализация, стадия, гистогенез каждой из них; 3) прогноз каждой из выявленных опухолей; 4) возраст и соматическое состояние больного, нали- чие нарушений, обусловленных опухолью; 5) реальная оценка возможностей противоопухолевых воздействий применительно к каждой выявленной опухоли и их сочетанного применения. Если состояние больного позволяет, необходимо ле- чить все опухоли параллельно либо последовательно. При планировании терапии ПМЗО следует с особой объективностью оценивать возможности каждого мето- да противоопухолевого лечения, факторы, ограничи- вающие его применение, и риск возникновения ослож- нений. Нельзя добиться высокой степени непосред- ственного воздействия, подавления роста одной или всех опухолей любой ценой без учета прогноза относи- тельно каждой из них. Прогноз в лечении синхронных опухолей значительно ниже по сравнению с метахронными, несмотря на неко- торые обнадеживающие индивидуальные результаты. Ре- зультаты лечения метахронных опухолей достоверно не отличаются от результатов лечения солитарных опухо- лей. Только скорейшее использование агрессивных мето- дов лечения является успешным с точки зрения выживае- мости [14]. Заключение Вторые первичные злокачественные опухоли являются ведущей причиной смерти пациентов, переживших плос- коклеточный рак слизистых оболочек органов головы и шеи. При лечении любого пациента с онкологическими за- болеваниями следует изначально, не поступаясь радика- лизмом, стремиться к осуществлению органосохраняю- щего и функционально-щадящего воздействия не только с целью реабилитации, но и из-за риска развития второй опухоли и возникающей в связи с этим необходимости проведения повторного лечения [6]. Если мы хотим увеличить продолжительность жизни пациентов с раком головы и шеи, следует учитывать, что вторая опухоль будет развиваться у 1 из 4 пациентов. По- этому мы должны рассматривать высокий риск второй первичной злокачественной опухоли при разработке первоначального плана лечения пациента, имеющего первый рак головы и шеи. Все пациенты, которые получали лечение по поводу ра- ка органов головы и шеи, имеют постоянный риск разви- тия второй опухоли и должны проходить регулярное на- блюдение более 10 лет с момента излечения: имеются дан- ные за 5-летний период – 13% и за 10-летний – 21% [25].

Литература

  1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований, 2010. 2. Важенин А.В., Бехтерева Е.И., Бехтерева С.А., Гюлов Х.Я. Очерки пер- вичной множественности злокачественных опухолей. Челябинск: Иероглиф, 2000. 3. Ганцев Ш.Х., Мерабишвили В.М., Куликов Е.П. и др. Распространен- ность и риск возникновения первично-множественных опухолей по материалам популяционного канцер-регистра. Рос.онкол. журн. 1998; 5: 4–7. 4. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. Руководство для врачей. ИМА- Пресс, 2009. 5. Трахтенберг А.Х. и др. Первично-множественный рак легкого и гортани. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М., 1987. 6. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Алексеев Б.Я. Первично-множествен- ные злокачественные опухоли. Руководство для врачей. М.: Медици- на, 2000. 7. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многокле- точном организме. Успехи биол. химии. 2007; 47: 3–52. 8. Albright JT, Karpati R, Topham AK et al. Second malignant neoplasms in patients under 40 years of age with laryngeal cancer. Laryngoscope 2001; 111 (4 Pt. 1): 563–7. 9. Bedi GC, Westra WH, Gabrielson E et al. Multiple head and neck tumors: Evidence for a common clonal origin. Cancer Res 1996; 56: 2484–7. 10. Bittorf B, Kessler H, Merkel S et al. Multiple primary malignancies: An epidemiological and pedigree analysis of 57 patients with at least three tumours 2001; 27 (3): 302–13. 11. Deganello A, Gitti G, Mannelli G et al. Risk factors for multiple malignancies in the head and neck. Otolaryngol Head Neck Surg 2013; 149 (1): 105–11. 12. Cianfriglia F, DiGregorio DA, Manieri A. Multiple primary tumours in patients with oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol 1999; 35: 157–63. 13. Chen PT, Kuan FC, Huang CE et al. Incidence and patterns of second primary malignancies following oral cavity cancers in a prevalent area of betel-nut chewing: a population-based cohort of 26,166 patients in Taiwan. Jpn J Clin Oncol 2011; 41: 12. 14. Di Martino E, Sellhaus B, Hausmann R et al. Survival in second primary malignancies of patients with head and neck cancer. J Laryngol Otol 2002; 116: 831–8. 15. Meyn MS. Chromosome instability syndrome: lessons for carcinogenesis. Curr Top Microbiol Immunol 1997; 221: 71–148. 16. Morris LG, Sikora AG, Snehal G et al. Second primary cancers after an index head and neck cancer: Subsite-specific trends in the era of human papillomavirus–associated oropharyngeal cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (6): 739–46. 17. Jain KS, Sikora AG, Baxi SS, Morris LG. Synchronous cancers in patients with head and neck cancer: risks in the era of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer 2013; 119 (10): 1832–7. 18. Jones AS, Morar P, Phillips DE et al. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 1995; 75: 1343–53. 19. Larson JT, Adams GL, Fattah HA. Survival statistics for multiple primaries in head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 103: 14–24. 20.Nebert DW, McKinnon RA, Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer. DNA Cell Biol 1996; 15 (4): 273–80. 21. Hulikal N, Ray S, Thomas J, Fernandes DJ. Second primary malignant neoplasms: a clinicopathological analysis from a cancer centre in India/asian pacific journal of cancer prevention 2012; 13. 22. Hennessey PT, Westra WH, Califano JA. Human Papillomavirus and Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Recent Evidence and Clinical Implications. J Dent Res 2009; 88 (4): 300–6. 23. Schwartz LH, Ozsahin M, Zhang GN et al. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas. Cancer 1994; 74: 1933–8. 24. Samant S, Donepudi S. Second primary malignancies in patients with head and neck cancers 2011. 25. van der Haring IS, Schaapveld MS, Roodenburg JL, de Bock GH. Second primary tumours after a squamous cell carcinoma of the oral cavity or oropharynx using the cumulativeincidence method. Int J Oral Maxillofac Surg 2009; 38 (4): 332–8. 26. Yen TT, Lin WD, Wang CP et al. The association of smoking, alcoholic consumption, betel quid chewing and oral cavity cancer: a cohort study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2008; 265 (11).

Добавить комментарий

Your email address will not be published. Required fields are marked *